將任何治療分子發(fā)現(xiàn)交給 CDMO 絕非毫無感情的商業(yè)交易。您和您的團隊，以及他們之前的團隊，已經花費了無數(shù)個小時進行艱苦的研究、發(fā)現(xiàn)和設計工作。在交易商試圖為潛在藥品賦予實實在在的美元價值并開始談判權利、許可和里程碑之前，這項工作的價值是無價的。

當所述分子很復雜時（例如，一種新型融合蛋白或 ADC），交接以及與之相關的所有技術轉讓、擴大規(guī)模和驗證工作所帶來的風險和焦慮要高出幾個數(shù)量級。許多新興細胞治療公司擁有復雜的供應鏈、工程和制造流程，他們選擇咬緊牙關，承擔內部開發(fā)的融資壓力，這是有原因的。復雜、新穎的蛋白質在開發(fā)和生產方面通常同樣復雜且要求高，但在大多數(shù)情況下需要更大、更昂貴且肯定更分散的制造基礎設施。對于除 1% 之外的所有人來說，這都是無法開始動工和內部化制造的，這就是為什么 ADC 創(chuàng)新者經常同時協(xié)調三、四或更多外包制造合作伙伴的工作。API、抗體、連接技術和結合步驟很少在同一屋檐下從頭開始。

CDMO 業(yè)績記錄、審計歷史是首要考慮因素

在上個月的 Bioprocess Online Live 活動“新型蛋白質療法的早期工藝考慮因素”中，SOTIO CMC 負責人 Meinhard Hasslacher 博士分享了他選擇外包開發(fā)和制造合作伙伴的一些基本考慮因素。他在這個話題上很有資歷，因為他過去六年在 SOTIO 工作，該公司將其所有五個臨床前和 1/2 期 ADC 候選藥物的所有開發(fā)要素外包出去。

“我們在這里積累了一些經驗，”Hasslacher 打趣道，然后強調了確保原材料供應的重要性。 “與 CDMO 合作時，您必須確保所使用的原材料可以在全球范圍內采購?！彼f，這一點至關重要，因為要實現(xiàn)技術轉讓以支持從開發(fā)到商業(yè)供應的過渡?！叭绻P鍵原材料無法在全球范圍內獲得或難以在美國、歐洲和亞洲采購，那么生產就會很麻煩?！?/p>

至于 CDMO 的能力和產能，Hasslacher 建議以其歷史為指導。“我認為檢查 CDMO 的業(yè)績記錄很重要，更具體地說，檢查它每年運行多少個項目，以及它能夠成功實施多少種不同的模式，”他說。他還建議仔細審查潛在合作伙伴的審計歷史，不僅要檢查該設施接受過多少次審計，還要檢查這些審計的結果。

Hasslacher 還建議，值得花時間尋找盡可能接近一站式服務的 CDMO，盡管他承認這類似于尋找獨角獸。“一站式服務 [或類似的服務] 對 SOTIO 來說很重要，因為我們的設置相當精簡，”他說。由于只有少數(shù)人管理 CDMO 關系，而且 ADC 生產非常復雜，因此他的理想合作伙伴是能夠制造接頭、有效載荷、細胞系、mAb、結合所需的酶，并能夠進行結合步驟。SOTIO 目前的挑戰(zhàn)是找到一家具有資質和能力的 CDMO，在灌裝/完成階段將所有這一切整合在一起，而 ADC 的毒性挑戰(zhàn)正是在此階段達到頂峰。“我們在藥物產品灌裝方面遇到了一些問題，他們擔心這些高效分子，特別是在清潔驗證和轉換程序方面，”Hasslacher 說。 “他們甚至要求我們提供分子失活動力學或失活數(shù)據(jù)，以便他們進行轉換?！彼f，世界上只有少數(shù) CDMO 真正能夠在 ADC 領域實現(xiàn)這一點，而且由于許多 CDMO 目前正在努力填補空白，因此應該仔細審查 ADC 合同制造協(xié)議的細則?！八麄冎械拇蠖鄶?shù)可以完成部分工作，但他們必須填補一些空白，因此需要從合同的角度進行詳細審查，”他說?！霸谡勁袟l款、主服務協(xié)議和質量協(xié)議時，你應該慢慢來，這樣整個關系才能建立在良好的基礎和對 CDMO 和申辦方不同責任的理解之上?！?/p>

融合蛋白提供更多外包靈活性

ADC 的復雜性為分布式合同開發(fā)和制造帶來了挑戰(zhàn)，融合蛋白開發(fā)商 Vera Therapeutics 的產品開發(fā)和制造高級副總裁 Neeraj Pakala 博士完全接受多點外包環(huán)境。雖然它們通常不會像 ADC 那樣具有毒性和高效力，但 Pakala 表示融合蛋白比 mAb 等復雜得多，因此，外包制造環(huán)境中的選擇性非常重要。他說，這種選擇性有助于選擇“針對特定步驟的最佳開發(fā)合作伙伴”?！袄?，在早期細胞系開發(fā)中，我們并不是在尋找一個千篇一律的合作伙伴，”他說。 “我們會關注每個具體項目，例如，在細胞系開發(fā)的早期階段，有很多優(yōu)秀的實驗室擁有很多我們沒有的專業(yè)知識，因此雖然涉及一定程度的技術轉讓，但我們不必堅持使用與細胞系開發(fā)相同的 CDMO 進行制造?！?/p>

Pakala 稱這是一種分而治之的方法，這使得 Vera 能夠將其項目與一系列 CDMO 的技術能力相匹配。“例如，一些藥品制造商在制造方面非常出色，但沒有為開發(fā)工作建立商業(yè)模式，”他說?！拔覀冋娴男枰屑毩私膺@些商業(yè)模式，并非常謹慎地進行選擇?！彪m然在這種情況下外包選項有點廣泛，但他不會輕視與這些專業(yè)商店達成的協(xié)議?！拔覀兎浅Ｖ匾曃覀兊闹R產權，所以我們會仔細考慮如何制定我們的主服務協(xié)議，”他說，并補充說，贊助商有責任仔細評估相關費用。

CDMO 對復雜分子開發(fā)的看法

我們意識到與兩家贊助公司 SME 就 CDMO 選擇的對話并不完整，因此我們邀請了 Lena Tholen 博士參與討論。她是 FyoniBio 的細胞系和生物工藝開發(fā)總監(jiān)，F(xiàn)yoniBio 是一家德國 CDMO，在早期蛋白質治療開發(fā)方面擁有深厚的專業(yè)知識。Tholen 向我們介紹了贊助商和外包開發(fā)合作伙伴優(yōu)先事項的一些看法。她說，雖然每個人最終都專注于正在開發(fā)的分子，但贊助商和外包開發(fā)合作伙伴必須協(xié)調他們關系中固有的摩擦?！百澲痰钠惹心繕耸菍⑺麄兊姆肿訋У皆\所。作為 CDMO，我們希望從科學的角度以最佳方式生產分子來幫助他們，”她說。這種“快點”與“做對”的沖突需要從一開始就有明確的溝通和期望。她說，這種關系“始于公司發(fā)送 RFP，其中包含大量針對分子的問題和要求。即使在早期階段，就贊助商的要求以及 CDMO 的能力和商業(yè)模式交換信息也非常重要?！?/p>

舉例來說，Tholen 贊同 Pakala 關于確保不僅技術能力匹配，而且商業(yè)模式匹配的觀點，他說，許多 CDMO 都采用平臺流程方法，這通常表明不適合開發(fā)復雜、新型蛋白質的公司。“CDMO 從一開始就應該非常清楚自己的能力，”她說?！斑@是贊助商和 CDMO 之間關系的合作基礎?！睂⑦@一基礎打在公平的基礎上是長期和昂貴承諾的先決條件，而這一承諾的成功取決于持續(xù)的數(shù)據(jù)交換。

這些關于外包開發(fā)和制造關系的見解只是這次熱烈討論的一小部分。請查看完整內容 - 并在 www.bioprocessonline.com 的“收聽和觀看”選項卡下訪問數(shù)十個由專家主導的生物加工小組。